《自然新药发现》发表免疫疗法综述

【新闻事件】：今天《自然新药发现》发表了一篇由Axel Hoos撰写的免疫疗法综述。Axel Hoos曾经主持了施贵宝免疫疗法的临床开发，在葛兰素放弃肿瘤业务又想重返肿瘤后被挖到葛兰素。这篇文章对于跟踪免疫疗法进展的读者来说没有什么太多新内容。主要介绍了已批准的疗法，以PD-1和CTLA4抗体为主。因为作者是临床开发出身，所以讲了不少免疫疗法*的临床特征。制药界对这些*疗效和安全性特征的及时理解（如以irRC代替RECIST）开辟了肿瘤疗法了新篇章，为未来新疗法建立了临床评价体系。该文也简单介绍了目前在研的一些IO项目和包括应答生物标记、合理组合等5个未来方向。

【药源解析】：免疫疗法的投资强度和开发、审批速度都是*的，当然核心原因是对部分晚期癌症患者长期近似治愈的疗效。这一方面会给厂家带来巨额利润，另一方面患者也非常积极参与临床试验。民族英雄林则徐死后左宗棠为他写的挽联有两句话叫做“庙堂倚之为长城，草野望之若时雨”，可以说是现在PD-1抗体的写照。

现在共有IL2、IFNg、Sipuleucel-T、CTLA4抗体(Yervoy)、PD-1抗体（Opdivo、Keytruda）、BiTE抗体 (blinatumomab)，溶瘤病毒（T-vec）等7类免疫疗法上市，PD-L1抗体和CAR-T 也非常接近上市。已上市药物中除了检查点抑制剂其它疗法或者疗效一般、或者毒性太大，都不能算是颠覆性药物。检查点抑制剂并非针对肿瘤特异性应答，所以理论上不如TCR那么、但也不如IL2那么毒。这个恰到好处的平衡令检查点抑制剂即对多种肿瘤有不错疗效（~20%应答率、降低~30%恶化/死亡风险），也没有太严重的毒副作用。

所以所有厂家都希望找到下一个检查点抑制剂，但是即使这样药物真存在我们是否有足够可靠的评价系统找到它们呢？文章的表四提供了一些信息。在所有上市的免疫疗法中检查点抑制剂的临床前疗效并不突出，被列为一般。而临床疗效更好的PD-1抗体在临床前模型不如较差的CTLA4抗体。如果表四的所有药物同时准备进入临床，按疗效PD-1得排在中等以后，这也是为什么2012年以前几乎没人注意PD-1抗体。文章后面提到合理寻找IO组合提到的临床毒性（如Yervoy+BRAFi）似乎临床前也未能预测。这样的评价体系如何能可靠的找到更好的免疫疗法？

过去15年美国橄榄球联盟的四分卫之一名叫Tom Brady，但他在当年选秀中*199。所有球队都想找到下一个Brady，但如果没有可靠的评价体系只能靠运气。免疫疗法的情况类似，动物实验击败PD-1抗体几乎和临床表现没有任何关系。建立可靠的临床前评价体系是当务之急，否则现在包括IDO在内热火朝天的免疫新疗法集体沉船并非没有可能。

文章Figure 1包含另一个并不明显的经验教训。检查点抑制剂艰难爬坡的10年正是靶向疗法不可一世的10年。这段时间整个制药工业被吸引到靶向疗法，但只有施贵宝显示了世人皆醉我独醒的眼光和勇气。人类随波逐流的本性不会改变，改变的是不同时期追逐的新潮流。临床前资产动辄几亿、十几亿美元的估价显示现在的免疫疗法已经过热，不要忘记PD-1免疫疗法的百年历史中是个个例（这篇综述第二篇引文发表于1891年）。