重大突破！蛋白UPF3A和UPF3B调控无义介导的RNA降解

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现一种一度被认为是无关紧要的蛋白在包括从男性生育力到早期胚胎发育在内的过程中发挥着关键性作用。相关研究结果于2016年3月31日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The Antagonistic Gene Paralogs Upf3a and Upf3b Govern Nonsense-Mediated RNA Decay”。

论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校医学院生殖医学系教授Miles Wilkinson博士说，“我们获得多方面证据证实UPF3A蛋白是无义介导RNA降解（nonsense-mediated RNA decay, NMD）途径的强效抑制剂。UPF3A之前被认为发挥着*相反的作用--- NMD途径的促进剂，但是作用较弱，影响比较小。因此，在这个领域，UPF3A很大程度上被忽略了。”

NMD途径是一种至关重要的质量控制机制，被细胞用来清除缺陷的信使RNA（mRNA），即负责传递基因编码指令的分子。如果不被降解，这些异常的mRNA导致较短的蛋白版本形成，这能够引发细胞混乱。Wilkinson说，“通过阻止这些截断的蛋白产生，NMD被认为能够抵抗很多疾病，包括癌症、糖尿病和范围涵盖较广的遗传病。”

Wilkinson说，为了增加NMD途径的有效性，人们能够开发出抑制UPF3A的药物，这是因为UPF3A是这个途径的天然抑制剂。利用这种方法可能潜在治愈的疾病包括糖尿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和一种被称作马凡综合征（Marfan syndrome）的结缔组织遗传病。

论文共同*作者、Wilkinson实验室博士生Samantha Jones说，“鉴于15%～30%的人类遗传病是由于检测到的NMD途径突变导致的，因此能够被‘NMD疗法’潜在治疗的遗传病范围是比较宽广的。”

因为UPF3A在雄性睾丸中高度表达，所以研究人员也研究了UPF3A是否可能也在生育力中发挥作用。在小鼠实验中，他们敲除了雄性小鼠生殖细胞---产生精子的细胞---中的UPF3A，结果发现这些突变小鼠产生非常少的精子。

研究人员发现缺失UPF3A极大地降低睾丸中经历减数分裂---一种产生精子和卵子的细胞*的过程---的细胞数量。Wilkinson说，“还需开展更多研究，不过UPF3A缺失可能导致这种减数分裂过程本身发生缺陷。”

研究人员也在模式生物小鼠体内进行全局UPF3A基因敲除，发现这会导致胚胎早期死亡。Jones说，“这提示着UPF3A的NMD抑制功能也在胚胎发育的zui初阶段发挥着至关重要的作用。”

Wilkinson说，“这个故事的另一种转折就是UPF3A有一种被称作UPF3B的同源蛋白。UPF3B是由X染色体编码的，在人类正常认知中起着关键性作用。”它在人体中的缺乏会导致智力障碍，而且与诸如自闭症和精神分裂症之类的神经发育疾病高度相关联。

不同于UPF3A，UPF3B是NMD途径的激活剂。Wilkinson说，这有进化上的意义，这是因为产生这两种蛋白的两个基因是由同一个基因在大约5亿年前---也是脊椎动物出现的时候---发生复制而产生的。

Wilkinson说，“尽管一种广泛接受的说法是基因复制（gene duplication）促进物种产生和适应，但是它仍然是一种人们知之甚少的进化力量。”尤其神秘的是，是什么让新复制的基因免受降解。Wilkinson和同事们发现一种简单的机制，该机制很可能让5亿年前新复制的UPF3A基因免受降解。它丢失一些功能必需的序列，变成一种抑制NMD途径的蛋白。“在基因水平上，丢失功能比获得功能更加容易。”

发现UPF3A和UPF3B具有相反的作用提示着它们是基因复制的一种相对罕见的进化结果---功能性拮抗（functional antagonism）。UPF3B启动NMD途径，而UPF3A关闭这种途径。

但是NMD途径为何拥有这种启动和关闭开关呢？一种可能的答案来自于已得到确认的发现：NMD途径不仅是一种质量控制机制，而且也一种降解很多正常mRNA的途径。Wilkinson说，“通过在发育特定时间点上降解许多编码蛋白的mRNA，NMD途径能够潜在地显著影响发育。”

确实，很多实验室已发现NMD途径在包括从果蝇到人类在内的有机体的几种类型细胞的发育中发挥着至关重要的作用。Wilkinson说，“我们的结果提示着UPF3A和UPF3B发挥着类似音量控制的作用，在正常发育进行的合适时间点上对NMD途径活性进行上调和下调。”