华人科学家发现抑制PD-L1的小分子抗癌药物

近日，来自美国费城Wistar研究所的科学家们发现了一系列称之为BET抑制剂的小分子药物，可以有效地抑制PD-L1的功能，对卵巢癌表现出了良好的抗癌作用。这一成果发表在了Cell子刊Cell Reports上，领导这项研究的是华人科学家张如刚教授。
PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域zui热门的话题之一。PD-1是一种主要表达在免疫系统T细胞上的受体，作用是降低免疫反应。而许多癌细胞利用了这一调控机制，在表面表达了大量PD-L1配体，通过与T细胞上的PD-1受体结合，以避免被机体的免疫系统攻击。近两年获批上市的两种免疫疗法新药，默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。不过，这两种药物都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而新发现的BET抑制剂有望在保持免疫系统对癌症攻击的同时，在身体其他部位不会引起强烈的免疫反应。
张如刚教授的研究团队在寻找抑制PD-1/PD-L1信号通路的小分子药物的过程中发现了一系列BET抑制剂具有这样的功能。他们使用了其中一种实验性药物JQ1，在卵巢癌的小鼠实验中，JQ1有效地降低了PD-L1的表达和信号传导，减慢了肿瘤生长速度，并延长了患病小鼠的寿命，同时还没有引起很强的炎症反应。JQ1并不需要直接与PD-L1或PD-1结合就能够起到抑制信号传递的作用，那么它是怎么做到这一点的呢？

▲BET抑制剂的作用机理（图片来源：Cell）
进一步的研究发现，BET蛋白家族的成员之一BRD4对于PD-L1的表达起着重要的调节作用。BRD4被发现经常在卵巢癌细胞上大量表达，因此增加了PD-L1的表达量。作为BET抑制剂的JQ1抑制了BRD4的功能，从而达到了减少PD-L1的目的。研究人员认为，BRD4可以被用作判断卵巢癌患者是否适用BET抑制剂治疗的生物标记物，那些BRD4表达量高的患者会获得更好的疗效。
此项研究的张如刚毕业于安徽师范大学，随后在中科院上海生物化学与细胞生物学研究所获得博士学位，目前担任Wistar研究所教授和宾夕法尼亚大学客座教授。他说：“我们的研究首先要确认针对PD-1的疗法对于卵巢癌是否有效，更重要的是我们希望能发现可以抑制PD-L1/PD-1同时又不引起免疫反应副作用的药物。”

▲张如刚教授（图片来源：Wistar研究所）
目前，多个BET抑制剂药物正在其他一些癌症的临床试验中。而BET抑制剂对于卵巢癌细胞上PD-L1的抑制作用是被发现。我们希望这一发现能够为卵巢癌和其他癌症患者带来全新的免疫疗法药物。